Anémie je definovaná jako pokles koncentrace hemoglobinu pod dolní hranici normálních hodnot a to pod 135 g/l u mužů a pod 120 g/l u žen ³ nebo pokles hematokritu pod 40 % u mužů a pod 35 % u žen ⁵.
Definice stupně závažnosti anémie dle hladiny hemoglobinu definována doporučením National Comprehensive Cancer Network (NCCN) ¹ a European Society for Medical Oncology (ESMO)⁴ je uvedena v tabulce 1.

Dle WHO se rozlišují čtyři stupně anémie: ^{2, 3}
• mírná Hb 95–109 g/l
• střední Hb 80–94 g/l
• těžká Hb 65–79 g/l
• život ohrožující Hb < 65 g/l

Tabulka 1

Stupeň 1 (mírná anémie)	Hb 100 g/l až norma
Stupeň 2 (středně těžká anémie)	Hb 80–100 g/l
Stupeň 3 (těžká anémie)	Hb 65–85 g/l
Stupeň 4 (život ohrožující anémie)	Pod Hb 65 g/l nebo nestabilní nemocný

Anémie sama o sobě není ve většině případů diagnózou, ale je nutno ji považovat pouze za příznak onemocnění, které je třeba odhalit a léčit. ⁷
Z hlediska patofyziologie lze anémii klasifikovat na způsobenou zvýšenou destrukcí erytrocytů, sníženou produkcí erytrocytů a nebo způsobenou krevními ztrátami.
Nádorem indukovaná anémie je výsledkem mnoha příčin; interakce mezi imunitním systémem, metabolismem železa a erytropoézou je považována za významný faktor při vzniku této anémie. ⁶

Patofyziologická klasifikace anémií u nádorových onemocnění: ⁶

• Anémie způsobená zvýšenou destrukcí erytrocytů
• autoimunitní hemolytická anémie
• erytrofagocytóza
• mikroangiopatické hemolytické anémie
• hypersplenismus
• Anémie způsobená sníženou produkcí erytrocytů
• anémie chronických chorob
• redukce produkce erytropoetinu z důvodu renálního postižení
• nutriční deficity (folát, B12, železo)
• poškození kostní dřeně chemoterapií či radioterapií
• myelodysplastický syndrom
• čistá aplazie kostní dřeně
• infiltrace kostní dřeně
• indukce protilátek proti erytropoetinu po použití
• EP
• Anémie ze zvýšených krevních ztrát
• autoimunitní hemolytická anémie
• erytrofagocytóza
• mikroangiopatické hemolytické anémie
• hypersplenismus

Specifické příznaky anémie se mohou značně lišit, a to i u pacientů se stejnými laboratorními hodnotami. Klíčové faktory ovlivňující anemické příznaky jsou: stupeň anémie, rychlost jejího nástupu a komorbidity. Klinické projevy anémie jsou dány především rozvojem hypoxie v jednotlivých orgánech a tkáních, a naopak přítomnými kompenzačními projevy organismu (hyperventilace, tachykardie), dále pak charakterem základního onemocnění. Kompenzační mechanismy často maskují příznaky anémie, pomalu se vyvíjející nebo dlouhodobá anémie může být asymptomatická i při překvapivě nízkých hladinách hemoglobinu. ⁷

V diagnostice anémií neexistují specifické klinické nálezy. Často se v klinickém obraze objevuje bledost, žluté zabarvení kůže a sliznic může být pozorováno při hemolytických anémiích.7 Je nutno vyloučit anémii, která nemá souvislost s nádorem. Klinické příznaky anémie u nádorových onemocnění se v nijak výrazně neliší od symptomů anémií bez souvislosti s nádorem. Jsou však modifikovány příznaky základního nádorového onemocnění a podílejí se tak spolu s nimi na zhoršení kvality života nemocného. Dominantní bývá únava, dušnost a palpitace. ⁸

Při vyšetření pacienta je anémie obecně spojena s anemickým syndromem charakterizovaným bledostí kůže a sliznic, slabostí, únavností, nevýkonností, poruchami soustředění, závratěmi, palpitacemi, bolestí hlavy, depresí, nauzeou, ztrátou chuti k jídlu, dušností námahovou i klidovou a hučením v uších. ^{5, 6}

Laboratorní diagnostika anémie je snadná, opírá se o rozbor krve a to o zjištění sníženého počtu erytrocytů, pokles koncentrace hemoglobinu a hematokritu. ⁸
Lékař musí určit pravděpodobnou příčinu anémie a rozsah, v jakém je potřebné vyšetření a následná léčba pro daného pacienta. ⁷
V krevním obraze (KO) je třeba posoudit i počet leukocytů a trombocytů a dále parametry erytrocytů – střední objem erytrocytu (MCV), střední obsah hemoglobinu v erytrocytu (MCH), střední koncentraci hemoglobinu v erytrocytu (MCHC) a distribuční šíři erytrocytů (RDW). Možnou příčinu anémie mohou objasnit další vyšetření – parametry metabolismu Fe, hladina vitaminu B12 či folátu, parametry hemolýzy. Při přítomnosti dalších odchylek v krevním obraze (leukocytóza, leukopenie, trombocytopenie, leukoerytroblastický obraz v periferní krvi) je indikováno vyšetření kostní dřeně. Vyšetření kostní dřeně je také indikováno v případě nejasné anémie či při podezření na postižení kostní dřeně při nádorovém onemocnění. U malignit s vysokou incidencí hemolýzy je vhodné provedení dalších testů. ⁶

Anémie se nejčastěji dělí podle objemu erytrocytů (MCV) na mikrocytární, normocytární a makrocytární. Parametr MCH umožňuje rozdělení anémií na hypochromní, normochormní a hyperchromní. Parametr RDW umožňuje rozlišení mezi nemocnými s anizocytózou erytrocytů (tj. různě velkými erytrocyty) nebo homogenní populací erytrocytů. Podle počtu retikulocytů rozlišujeme anémie hypoproliferativní a hyperproliferativní. Hypoproliferativní svědčí pro sníženou produkci erytrocytů, což naznačuje deficit železa, vitaminu B 12, folátu, aplastickou anémii, dysfunkci kostní dřeně navozenou chemo/nebo radioterapií. Hyperproliferativní anémie označuje normální nebo zvýšenou produkci erytrocytů, naznačující krevní ztrátu nebo hemolýzu. ⁶

Dělení anémií z hlediska morfologie: ⁷

Mikrocytární anémie (MCV pod 84 fl)
Běžné typy	Anémie z nedostatku železa (cca 60 %) Anémie chronických chorob (cca 20–30 %) Hemoglobimopatie
Vzácné typy	Paroxysmální noční hemoglobinurie Atransferinemie Protilátky proti transferinovým receptorům Intoxikace hliníkem Sideroblastické anémie
Makrocytární anémie (nad 95 fl)	Chronický abúzus alkoholu Deficit vitaminu B12 či folátů Léky indukovaná anémie Hemolýzy Onemocnění jater Myelodysplastické syndromy Onemocnění štítné žlázy Idiopatická anémie
Normocytární anémie (MCV 84-95 fl)
Běžné typy	Akutní krevní ztráta Anémie při renálním selhání Anémie chronických chorob Hemolytické anémie Anémie při jaterních onemocněních Anémie při endokrinních onemocněních
Vzácné typy	Některé typy hemoglobinopatií Hypoplastické a aplastické anémie

typy anémie		výskyt
anémie chronických chorob		většina solidních nádorů
anémie z infiltrace dřeně nádorem (leukoerytroblastóza)		karcinom prsu, plic, prostaty
anémie hemolytická
	autoimunitní	karcinom ovaria, lymfoproliferace
	neimunní	mucin sekretující adenokarcinomy, hemolytický účinek mitomycinu
anémie sideropenická (krvácení)		nádory GIT, nádory močového ústrojí, gynekologické nádory
anémie megaloblastická (deficit folátů a vitaminu B12)		karcinom žaludku, chemoterapie
anémie z hypoplazie dřeně		chemoterapie/radioterapie
fagocytóza erytrocytů		histiocytární malignity
čistá aplazie červené řady		thymom

Sideropenická anémie je častou komplikací u onkologických nemocných v důsledku zvýšených krevních ztrát, při nedostatečném příjmu či vstřebávání železa z potravy. Sideropenie je typická sníženou koncentrací sérového železa a feritinu, sníženou saturací transferinu a zvýšením transferinu. Je-li manifestní nedostatek železa, vzniká nejprve anémie normocytární, při pokročilejším onemocnění dochází ke zmenšování objemu erytrocytů a anémie bývá mikrocytární. V diferenciální diagnostice je nutné odlišit jiné mikrocytární anémie. ⁶

Anémie chronických chorob je anémie provázející chronické infekční, zánětlivé, autoimunní, nádorové a někdy i poúrazové stavy, trvající déle než 1–2 měsíce. Projevuje se sníženou koncentrací železa, sníženou saturací transferinu, zvýšenou nebo normální koncentrací feritinu a sníženou hladinou transferinu. ⁶

Megaloblastová anémie je charakterizovaná tzv. megaloblastovou přestavbou v kostní dřeni. Nejčastější příčinou je nedostatek vitaminu B12 a folátu. Mezi příčiny deficitu vitaminu B12 patří perniciózní anémie, resekční stavy žaludku, kdy vzniká nedostatek vnitřního faktoru secernovaného sliznicí žaludku, který znemožní vstřebávání B12 v dolním ileu, a dále resekční stavy ilea. Nejčastějšími příčinami nedostatku kyseliny listové je její nedostatek ve stravě u starších jedinců, alkoholiků, u chronicky dialyzovaných pacientů a v onkologii po podání některých látek, např. methotrexátu, cytosinarabinosidu, hydroxyurey, 6 – merkaptopurinu, 5 – azacytidinu. ⁶

Hemolytická anémie je anémie způsobená zkráceným přežitím cirkulujících erytrocytů, typickým obrazem je normocytární či makrocytární anémie s retikulocytózou. U všech typů hemolytických anémií může být zřejmý laboratorní průkaz destrukce erytrocytů (zvýšení LD), zvýšeného katabolismu hemoglobinu,
snížené hladiny haptoglobinu a regeneračního úsilí kostní dřeně (retikulocytóza). ⁶

Mikroangiopatické hemolytické anémie (MAHA) je skupina onemocnění, charakterizovaná hemolytickou anémií způsobenou fragmentací erytrocytů v malých cévách, konzumpční trombocytopenií a trombotickými lézemi v mikrocirkulaci. U pacientů s nádorovým onemocněním může být tato skupina onemocnění buď tumorem indukovaná anebo chemoterapií indukovaná. Musí být odlišeny od ostatních příčin MAHA, jako trombotická trombocytopenická purpura, hemolyticko-uremický syndrom (HUS) a atypický HUS zprostředkovaný komplementem. K projevům MAHA může docházet v rámci diseminované intravaskulární koagulace, dále u karcinomů žaludku, prsu, plic, pankreatu nebo po podání některých cytostatik. ⁶

Autoimunitní hemolytická anémie je poměrně častá u lymfoproliferativních chorob odvozených z B-lymfocytární řady. U solidních nádorů pak doprovází např. nádory ledvin, plic, vaječníků, prsu či tumory gastrointestinálního traktu. ⁶

Nejdůležitějším principem léčby anémie u onkologických nemocných léčba základního onemocnění. V léčbě anémie těchto nemocných jsou indikovány transfuze erytrocytů, erytropoézu stimulující látky (ESA), preparáty železa (v případě sideropenie či současně s léčbou erytropoetinem), kortikoidy, imunosupresiva (v případě autoimunitní hemolytické anémie) a při prokázaném deficitu substituce folátem či vitaminem B12. ⁶

Transfúze krve je nejrychlejší a nejúčinnější cesta ke zvýšení hladiny hemoglobinu. Opakované transfuze ale nesou riziko přetížení železem. Nevýhodou transfuzní léčby je její přechodný efekt, potransfuzní reakce, možný přenos infekčních chorob a imunosuprese. Transfuze erytrocytů jsou indikovány u symptomatických pacientů a pacientů ve vysokém riziku špatné tolerance anémie, jako věk nad 65 let nebo pacienti s kardiovaskulárním nebo plicním onemocněním. ^{2, 6}

Další možností jsou erytropoetin stimulující faktory (ESP). Cílem léčby ESP u solidních nádorů je snížení  potřeby transfuze erytrocytů a jejich komplikací. Není indikováno použití ESA u nemocných, kteří nejsou léčeni chemoterapií, léčba ESA by měla být přerušena po skončení cyklu chemoterapie. Opatrnosti je nutno dbát při použití ESA u nemocných léčených chemoterapií s kurativním záměrem. Stanovisko k podání ESA v léčbě anémie u solidních nádorů spíše zdrženlivé. Profylaktické použití ESA jako prevence vzniku anémie není doporučováno většinou doporučení. Dávkování by mělo dodržovat schválená doporučení. Známým rizikem léčby ESA je žilní tromboembolismus (VTE). ⁶
Kritéria bezpečného podávání ESP jsou na základě výsledků jednotlivých studií posuzujících mortalitu a progresi nemoci při léčbě ESP, ve shodě s doporučeními ASCO/ASH, EORTC, NCCN a EMA, velmi opatrná: ²
– ESP by měly být zvažovány pouze u pacientů s nemyeloidními malignitami léčených chemoterapií.
–  ESP by neměly být podávány pacientům léčeným radioterapií.
– ESP by měly být podávány nemocným s cílem snížit počet krevních převodů a zlepšit kvalitu života.
– Racionální je ESP podávat onkologickým pacientům s Hb < 90–100 g/dl, a/nebo anemií symptomatickou.
– Cílová hladina Hb by neměla přesáhnout 120 g/l.
– Léčba by měla probíhat za p.o. nebo i.v. suplementace železa s kontrolou saturace transferinu.
– V průběhu léčby by měl lékař pamatovat na zvýšené riziko TEN –tromboembolické nemoci (7,5% vs. 4,9%).
– Pokud je léčba ESP zahájena, měla by být podávána nejnižší účinná dávka, jež zabrání nutnosti podávání krevních převodů. Léčba by měla být ukončena u pacientů bez jednoznačné léčebné odpovědi po 6 týdnech.
– Léčebná odpověď by měla být v závislosti na zvoleném přípravku pravidelně kontrolována po 4 až 6 týdnech léčby.

Suplementace železa se zahajuje při hodnotě ferritinu < 100 mg/l, a/nebo saturaci transferinu < 20 %. Perorální podávání preparátů železa není tak účinné, jako intravenózní aplikace železa, ta spjata s rizikem nežádoucích účinků, včetně alergické reakce, a proto je preferována až po selhání perorálních přípravků nebo v případě nutnosti rychlého doplnění zásoby železa v organismu (absorpce železa ze střeva činí maximálně 15 % podaného množství). Absorpce železa je dokonalejší, je-li preparát podáván na lačný žaludek a je potencována nápoji s obsahem kyseliny askorbové (vitamín C, 70–100 mg), citrónové a jablečné. ²
Aplikace vitaminu B12 je v onkologii indikována většinou pouze u pacientů po resekčních stavech žaludku či ilea. Kyselina listová se v onkologii izolovaně většinou nepodává, je vyhrazena spíše jako součást multivitaminových přípravků v rámci nutriční intervence u pacientů v kachexii či pacientů ohrožených malnutricí. ⁶

Anémie je velmi častým projevem solidních tumorů i hematologických malignit. Má negativní vliv na kvalitu života nemocných; byla také identifikována jako nepříznivý prognostický faktor.

Reference:

• NCCN Guidelines ver. 1.2020 Hematopoietic growth factors
• Modrá kniha České onkologické společnosti, 25. vydání, 2019, ISBN: 978-80-86793-48-1
• World Health Organization. (‎2011)‎. Haemoglobin concentrations for the diagnosis of anaemia and assessment of severity. World Health Organization. https://apps.who.int/iris/handle/10665/85839
•  Greil R, Th.dtman R, Roila F; ESMO Guidelines Working Group. Erythropoietins in cancer patients: ESMO recommendations for use. Ann Oncol. 2008; 19(Suppl 2): 113–115
• Válka J. Interní Med. 2018; 20(5): 278–283
• Kissová J. Onkologie 2018; 12(6): 278–282
• Steinerová K. Med. praxi 2018; 15(2): 80–83
• Klener P. Anémie u nádorových onemocnění a jejich léčba. Remedia 2011; 21: 434–436