Súhrn

Napriek dynamickému rozvoju liečby v onkológii a nástupu éry imunoterapie zostáva chemoterapia podstatnou súčasťou liečby viacerých urogenitálnych malignít. Jednou z limitujúcich komplikácií, ktorú môže prinášať liečba chemoterapiou, je hematotoxicita, ktorá svojím pôsobením zvyšuje riziko potreby redukcie dávky liečby, oneskorenia terapie, neplánovaných hospitalizácií, ako aj zvýšenej mortality.

Kľúčové slová: chemoterapia, systémová liečba, hematotoxicita, urogenitálne malignity, karcinóm

Úvod

Urogenitálne malignity tvoria rôznorodú skupinu nádorových ochorení, pri ktorých chemoterapia tvorí základný pilier liečby. Hematotoxicita, najmä neutropénia, leukopénia, trombocytopénia a anémia patria medzi najčastejšie toxicity cytotoxickej liečby a môžu zásadne ovplyvniť terapeutické výsledky. Pri niektorých režimoch je riziko komplikácií vysoké a vyžaduje preventívnu stratifikáciu rizika, ako aj individualizovaný manažment. Článok zhrňuje selektované chemoterapeutické protokoly v kontexte tejto komplikácie.

Patofyziológia hematotoxicity

Cytotoxická chemoterapia zasahuje rýchlo proliferujúce populácie buniek v kostnej dreni, čoho dôsledkom je zníženie počtu cirkulujúcich krvných elementov, ako sú neutrofily, trombocyty a erytrocyty [1].

Medzi základné dôvody hematotoxity pri liečbe chemoterapiou patri najmä nízka selektivita k nádorovým bunkám, pričom cytostatikum zasahuje aj zdravé rýchlo proliferujúce proliferujúce bunky, ku ktorým zaraďujeme aj hematopoetické progenitory v kostnej dreni, ktorých vyšší mitotický index ich robí náchylným na poškodenie. Svoj spolupodiel má aj poškodenie DNA, porucha mitózy a apoptóza, ktoré vedú k zníženej produkcii všetkých krvných elementov [2].

Hĺbka myelosupresie môže závisieť od dávkovej intenzity, trvania expozície a kombinácie použitých cytostatik. Špecifickú úlohu zohráva aj farmakogenetika, komorbidity (najmä renálna a hepatálna insuficiencia) a vek pacienta.

Rizikové režimy pri jednotlivých urogenitálnych malignitách

1. Testikulárne germinálne nádory

BEP (bleomycín, etopozid, cisplatina)

Režim je spojený s významným rizikom hematotoxicity. Samotný myelosupresívny efekt je spôsobený najmä etopozidom a cisplatinou. Incidencia závažných hematologických nežiaducich účinkov sa podľa zahraničných aj domácich klinických štúdií pohybuje približne medzi 30–40 % pre neutropéniu s rizikom febrilnej neutropénie na úrovni 6– 7 % [3, 4].

VIP (etopozid, ifosfamid, cisplatina)

Podobne ako BEP, aj VIP režim je spojený s výraznejšou hematologickou toxicitou vyplývajúcou z myelosupresie. Z porovnávacej analýzy vyplýva, že v skupine liečenej BEP sa hematologická toxicita stupňov 3–5 vyskytla v 63 %, 73 % a 76 % pacientov podľa rizikového profilu (u pacientov s priaznivým rizikom, so stredným rizikom, s nepriaznivým rizikom), zatiaľ čo v skupine VIP bola zaznamenaná v 85 %, 93 % a 90 % pacientov [5, 6].

TIP (paklitaxel, ifosfamid, cisplatina)

Závažnú myleosupresiu môžeme pozorovať aj pri liečbe kombináciou paklitaxel, ifosfamid, cisplatina. Podľa dostupnej publikácie mala aj napriek rutinnému profylaktickému podávaniu G-CSF väčšina pacientov leukocytopéniu 3. alebo 4. stupňa. Medzi nimi sa  v 53 % pacientov vyvinula febrilná neutropénia. Transfúzia erytrocytov a trombocytov bola potrebná v 67 % a 49 % pacientov [7].

2. Uroteliálny karcinóm

MVAC (metotrexát, vinblastín, doxorubicín, cisplatina)

Ide o intenzívny chemoterapeutický režim, pri ktorom hematotoxicita patrí medzi najčastejšie a najzávažnejšie nežiaduce účinky, pričom riziko závažnej leukopénie, neutropénie i anémie je výrazne vyššie ako pri alternatívnych protokoloch, napríklad gemcitabín/cisplatina.

Závažná leukopénia a neutropénia (WHO stupne 3 a 4) je pozorovaná v 60–75 % pacientov. Febrilná neutropénia sa vyskytuje približne v 5 % cyklov, pričom je doložené aj riziko smrteľných komplikácií (sepsa, ARDS) [8].

ddMVAC (dose-dense MVAC)

Metaanalýza dokumentuje výskyt grade ≥ 3 neutropénie v 17,5 %, anémie v 9,4 %, trombocytopénie v 6,1 % pri ddMVAC. V porovnaní s klasickým protokolom MVAC vykazoval režim ddMVAC významne nižší výskyt hematologických komplikácií, najmä anémie, neutropénie a febrilnej neutropénie. Tento režim sa ukázal ako účinný a zároveň dobre tolerovaný u pacientov s uroteliálnym karcinómom, čo z neho robí racionálnu a bezpečnejšiu alternatívu štandardnej liečby v selektovanej skupine pacientov [9].

Gemcitabín + cisplatina (GC)

V porovnaní s režimom MVAC ide o režim s priaznivejším hematologickým rizikom. Podľa publikácie španielskych autorov, ktorá skúmala efektivitu a toxicitu režimu GC u pacientov s pokročilým a metastatickým uroteliálnym karcinómom, boli neutropénia a trombocytopénia klinicky významnými nežiaducimi komplikáciami súvisiacimi s liečbou. Neutropénia 3.–4. stupňa bola pozorovaná v 56 % pacientov. Vo vyššej miere bola pozorovaná trombocytopénia 3. a 4. stupňa, a to až na úrovni 59 %. Anémia pri totožnom stupni predstavovala ohrozenie v 33 % pacientov [10].

Dáta skupiny autorov, ktorí analyzovali a porovnávali efektívnosť a bezpečnosť tak liečby MVAC, ako aj GS na kohorte kórejských pacientov, potvrdili, že režim MVAC dosiahol podobne údaje v celkovom prežívaní, ale vyžadoval častejšie podávanie G-CSF. Miera a objem podávaných transfúzií boli porovnateľné v oboch ramenách štúdie [11].

3. Karcinóm prostaty

Docetaxel

Či už pri hormón senzitívnom, alebo kastračne rezistentnom ochorení ide o jeden z variantov liečby pacientov s karcinómom prostaty.

Hematotoxicita patrí medzi dôležitú toxicitu docetaxelu pri liečbe karcinómu prostaty, najmä v štandardnom dávkovaní 75 mg/m² každé 3 týždne.

Podľa výsledkov štúdie TAX 327, ktorá porovnávala liečbu docetaxelom spolu s prednizónom a mitoxantron v kombinácii s prednizónom, bola neutropénia 3. a 4. stupňa v ramene s chemoterapiou docetaxelom na úrovni 32 %. V prípade anémie 3. a 4. stupňa to bolo na úrovni 5 % s rizikom trombocytopénie pod 1 % (3. a 4. stupňa) [12].

Obdobné dáta prináša aj štúdia CHAARTED, ktorá potvrdila efektívnosť kombinácie docetaxel a ADT. Neutropénia 3. a 4. stupňa sa vyskytla v 12,1 % pacientov liečených docetaxelom. Febrilná neutropénia bola zaznamenaná v 6,1 % pacientov. Zaujímavosťou je, že anémia sa vyskytovala iba v 1,3 % prípadov. Trombocytopénia 3. a 4. stupňa bola veľmi zriedkavá, približne v 0,3 % pacientov [13].

Zaujímavé dáta prináša aj retrospektívna štúdia skupiny autorov (The Ottawa Hospital, Kanada) z reálnej klinickej praxe, ktorá hodnotila výskyt febrilnej neutropénie a neutropénie 3. a 4. stupňa u pacientov s kastračne rezistentným metastatickým karcinómom prostaty, ktorí absolvovali liečbu docetaxelom. Z kohorty 137 pacientov bol záchyt febrilnej neutropénie na úrovni 25 %, neutropénia 3. a 4. stupňa bola pozorovaná v 33 % pacientov. 94 % pacientov s febrilnou neutropéniou vyžadovalo hospitalizáciu priemerne 5 dní. Dôležitý pohľad priniesli najmä údaje o omeškaní liečby, kde z dôvodu febrilnej neutropénie 53 % pacientov malo minimálne jedno omeškanie a až 71 % pacientov malo minimálne jedenkrát redukciu dávky liečby. Analýza poukazuje na to, že medzi najpodstatnejšie rizikové faktory patril vyšší vek a komorbidity. Práve v tejto krehkej rizikovej skupine je podľa autorov dôležité zváženie začatia podávania primárnej profylaxie rastovým faktorom G-CSF (granulocyte- colony stimulating factor) už od prvého cyklu chemoterapie [14].

Kabazitaxel

Kabazitaxel ako taxán druhej generácie sa aj vďaka štúdii TROPIC stal súčasťou odporúčaní onkologických/urologických spoločností pre liečbu karcinómu prostaty. Samotná štúdia porovnávala efektívnosť a bezpečnosť liečby kabazitaxelom v jednom ramene s mitoxantronom v druhom ramene u pacientov s metastatickým kastračne rezistentným karcinómom prostaty. Okrem dominantnej efektívnosti molekuly kabazitaxel daná štúdia priniesla aj pohľad na bezpečnosť a toxicitu danej liečby. Najčastejším nežiaducim účinkom z pohľadu hematotoxicity v ramene s kabazitaxelom bola neutropénia, ktorá sa vyskytovala až v 82 % prípadov (úrovne 3 a 4). Febrilná neutropénia bola pozorovaná v 8 %, anémia 3. a 4. stupňa bola dokumentovaná                  v 11 % pacientov a trombocytopénia (3. a 4. stupňa) v 4 % pacientov [15].

Kabazitaxel má významnú hematotoxickú záťaž, najmä čo sa týka závažnej neutropénie a rizika febrilnej neutropénie, čo vyžaduje starostlivý manažment vrátane monitoringu a profylaktickej podpory rastovými faktormi. Napriek tomu je kabazitaxel efektívnou liečbou pre pacientov s metastatickým kastračne rezistentným karcinómom prostaty s dobrou prijateľnosťou toxicity v klinickej praxi.

Diskusia

Hematotoxicita zostáva jedným z najzávažnejších obmedzujúcich faktorov systémovej protinádorovej liečby urogenitálnych malignít. Napriek pokroku v oblasti podpory rastovými faktormi, transfúznej liečbe či zavádzaniu úprav dávkovania podľa farmakogenetických a klinických parametrov ostáva výskyt myelosupresie významný a klinicky relevantný.

U pacientov s testikulárnymi germinálnymi nádormi predstavujú režimy založené na platine základ liečby, pričom práve etopozid a ifosfamid sú kľúčovými determinantmi hematotoxicity. Porovnanie BEP a VIP potvrdzuje vyššiu incidenciu závažných hematologických nežiaducich účinkov pri použití VIP, čo vedie k potrebe intenzívnejšieho monitoringu a včasnej podpory G-CSF. Napriek týmto rizikám ostáva kuratívny potenciál týchto režimov vysoký, čo odôvodňuje ich použitie u mladších pacientov s dobrou celkovou kondíciou.

V prípade uroteliálneho karcinómu režim MVAC historicky predstavoval štandardnú liečbu, avšak jeho použitie je limitované vysokou mierou myelosupresie vrátane život ohrozujúcej febrilnej neutropénie. Modernizovaná forma ddMVAC preukázala lepší bezpečnostný profil bez kompromisu v účinnosti, čo sa odráža aj v jeho širšom klinickom uplatnení. Alternatíva v podobe kombinácie GC prináša významne nižšiu hematotoxickú záťaž, no s porovnateľnými onkologickými výsledkami, čím sa stáva preferovanou možnosťou u väčšiny pacientov vrátane starších alebo polymorbídnych jedincov.

V liečbe karcinómu prostaty zostáva docetaxel základným taxánom s relatívne prijateľným profilom toxicity, pričom febrilná neutropénia je zvládnuteľná pri adekvátnej profylaxii. Štúdie TAX 327 a CHAARTED potvrdili, že pri zachovaní dávkovej intenzity je výskyt ťažkej hematotoxicity relatívne nízky. Naopak, kabazitaxel, používaný v ďalšej línii po zlyhaní docetaxelu, prináša významne vyššie riziko závažnej neutropénie, čo si vyžaduje rutinnú profylaxiu G-CSF a dôkladný klinický dohľad.

Z pohľadu klinickej praxe je dôležitá nielen samotná prevencia hematotoxicity, ale aj jej včasná identifikácia a adekvátna intervencia. Prediktory rizika, ako je vek, renálna insuficiencia, predchádzajúca liečba, nutričný stav či genetické polymorfizmy enzýmov metabolizujúcich cytostatiká, môžu napomôcť individualizovať liečebné schémy. Význam má aj stratifikácia pacientov podľa rizika febrilnej neutropénie, na základe ktorej sa rozhoduje o primárnej profylaxii G-CSF. Dôkazom toho je aj publikácia autorky Sophie Peltekian et al. [14], ktorí cestou retrospektívnej štúdie selektovali rizikovú skupinu pacientov pri liečbe docetaxelom z indikácie metastatického kastračne rezistentného karcinómu prostaty.

Zároveň sa čoraz viac presadzuje tendencia kombinovať klasickú chemoterapiu s imunoterapiou alebo cielenými liekmi, čo si vyžaduje nové poznatky o možných interakciách a kumulatívnej toxicite. Prvé skúsenosti naznačujú, že tieto kombinácie môžu modifikovať hematopoetickú toxicitu, či už jej znížením, alebo v niektorých prípadoch jej potenciáciou.

Z dlhodobého pohľadu je kľúčová implementácia personalizovanej medicíny, ktorá by umožnila prispôsobiť dávkovanie a výber režimu individuálnym biologickým charakteristikám pacienta. Pokroky v oblasti farmakogenetiky, modelovania dávkovej intenzity a prediktívnych algoritmov môžu významne prispieť k redukcii hematotoxicity pri zachovaní onkologickej účinnosti.

Záver

Hematotoxicita je jedným z najvýznamnejších determinujúcich faktorov v systémovej liečbe urogenitálnych malignít. Režimy ako MVAC, ddMVAC, VIP, TIP dosahujú vysoké riziká febrilnej neutropénie a pancytopénie. Dôsledná identifikácia pacientov v riziku, optimalizácia dávkovania a aktívna podporná liečba vrátane G-CSF sú zásadné na udržanie dávkovej intenzity a maximalizáciu terapeutického benefitu.

 

MUDr. Alexander Savka

Onkologická klinika SZU, Fakultná nemocnica s poliklinikou F. D. Roosevelta, Banská Bystrica

 

Zdroj: časopis Podpůrná léčba č. 4/2025, ISSN (TIŠTĚNÉ VYDÁNÍ): 2571-2438, ISSN (ONLINE VYDÁNÍ): 2694-7269 registrováno pod evidenčním číslem MK ČR E 23500

 

LITERATÚRA

1. Huľová S. Myelosupresia ako nežiaduci účinok protinádorovej liečby nehematologických malignít. Via practica. 2025; 22(4): 158–163.

2. Juthani R, Punatar S, Mittra I. New light on chemotherapy toxicity and its prevention. BJC Rep. 2024; 2: 41.

3. Shu D, Huang R, Chen M, ez al. Efficacy and safety of modified bleomycin administration with EP chemotherapy in adult male patients with germ cell tumors: a retrospective study. Cancer Cell Int. 2025; 25(1): 151.

4. Sen P, Karar N, Sarkar S, et al. (2025). An observational study of adverse drug reaction profile of BEP (Bleomycin + Etoposide + Cisplatin) chemotherapy, onco-hematopathological correlates in germ cell tumors with an emphasis on dyselectrolytemia at Medical College, Kolkata. Int J Cur Pharm Rev Res. 2025; 17(9): 114–127.

5. Kawai K, Akaza H. Current status of chemotherapy in risk-adapted management for metastatic testicular germ cell cancer. Cancer Sci. 2010; 101(1): 22–28.

6. Hinton S, Kell W, Colvin M, et al. Cisplatin, etoposide and either bleomycin or ifosfamide in the treatment of advanced germ cell tumours: an updated intergroup randomised trial re-analysed using International Germ Cell Consensus Classification (IGCCCG). Brit J Cancer. 2003; 89(10): 1796–1804.

7. Kurobe M, Kawai K, Oikawa T, et al. Paclitaxel, ifosfamide, and cisplatin (TIP) as salvage and consolidation chemotherapy for advanced germ cell tumor. J Cancer Res Clin Oncol. 2015; 141(1): 127–133.

8. Maeda T, Takahashi A, Hirobe M, et al. Adverse events of MVAC chemotherapy in patients with advanced urothelial cancer of the bladder. Hinyokika Kiyo. 2007; 53(4): 213–219.

9. Zhu C, Liu J, Zhang J, et al. Efficacy and safety of dose-dense chemotherapy in urothelial carcinoma. Oncotarget. 2017; 8(41): 71117–71127

10. Gunlusoy B, Arslan M, Vardar E, et al. The efficacy and toxicity of gemcitabine and cisplatin chemotherapy in advanced/metastatic bladder urothelial carcinoma. Actas Urológicas Españolas. 2012; 36(9): 515–520.

11. Lee YS, Ha MS, Tae JH, ez al. Gemcitabine-cisplatin versus MVAC chemotherapy for urothelial carcinoma: a nationwide cohort study. Sci Rep. 2023; 13(1): 3682.

12. Tannock IF, de Wit R, Berry WR, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med. 2004; 351(15): 1502–1512.

13. Sweeney CJ, Chen YH, Carducci M, et al. Chemohormonal Therapy in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 2015; 373(8): 737–746.

14. Peltekian S, Sajwani S, Wang X, Kanji S. Incidence, predictors, and outcomes of febrile neutropenia and neutropenia in patients with metastatic castrate-resistant prostate cancer receiving docetaxel. Support Care Cancer. 2023; 31(5): 311.

15. de Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet. 2010; 376(9747): 1147–1154.

 

Číslo schválení: NPS-CZ-01326