Úskalí volby vhodného opioidu pro onkologického pacienta

Souhrn

Efektivní terapie nádorové bolesti má zásadní vliv na kvalitu života onkologických pacientů. U velké části z nich se přitom neobejdeme bez podávání opioidů. Jedná se o silně účinná a potenciálně riziková léčiva, jejichž nasazení by mělo předcházet pečlivé zvážení rizika lékových interakcí, metabolických parametrů pacienta, ale rovněž jeho sociálního zázemí, adherence, respektive samoobslužnosti. Cílem článku je sumarizace podstatných parametrů, které musíme zvážit při výběru jak vhodné léčivé látky, tak i vhodné aplikační formy či jejich kombinace, které pacientovi zajistí co nejvyšší míru bezpečnosti při účinné analgezii.

Klíčová slova: opioidy, nádorová bolest, analgezie, lékové interakce

Úvod

Bolest je jedním z nejčastějších symptomů onkologického onemocnění, přičemž může být způsobena jak samotným onemocněním, tak i onkologickou terapií. Efektivní tlumení bolesti je základem onkologické péče a má zásadní vliv na kvalitu života nemocných. Při jejím zvládání se, stejně jako v případě bolestí jiného původu, řídíme v principu třístupňovým žebříčkem Světové zdravotnické organizace (WHO). V následujícím článku se nicméně budeme věnovat pouze jeho vrcholové příčce, tedy opioidům.

Strategie opioidní léčby u onkologických pacientů

Při strategickém řízení opioidní terapie musíme zohlednit specifika onkologických pacientů, tedy zpravidla jejich vyšší věk a související tělesné a metabolické změny, paletu další medikace a výhled chronického, často doživotního podávání. Riziko vzniku závislosti je v dané indikaci relativně méně významné. Také nejsme rigidně vázáni dávkou léčiva, ale její účinností, respektive výskytem nežádoucích účinků. Ty nejsou v principu důvodem k ukončení terapie, ale k zahájení jejich léčby [1]. S přihlédnutím k těmto okolnostem recentní guidelines National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical Practice Guidelines In Oncology a Evropské společnosti klinické onkologie (ESMO) doporučují dřívější podávání nízkých dávek silných opioidů jako alternativu ke slabým opioidům v dosažení lepší analgezie a tolerance. Cílem terapie je optimalizace analgezie za účelem zvládání aktivit každodenního života, minimalizace nežádoucích účinků a prevence excesivního užívání léčiv.

Paleta dostupných opioidů

Aktuálně máme k dispozici dostatečnou paletu účinných látek a aplikačních forem opioidů. Při vědomí faktu, že indikovaní onkologičtí pacienti trpí chronickou bolestí vyšší intenzity, která se může modulovat v závislosti na denní době či aktivitách, ale i bez zjevných příčin, je žádoucí pozvolna vytitrovat bazální terapii dlouhodobě působícím přípravkem, který v případě průlomové bolesti operativně doplní záchranná medikace s co nejrychlejším nástupem účinku. Při výběru vhodného léčivého přípravku tedy musíme zohlednit jak farmakologický profil konkrétního opioidu, tak i samotnou aplikační formu. Některé léčivé látky jsou dostupné v lékových formách vhodných jak pro základní, tak záchrannou medikaci. V našich podmínkách se jedná zejména o morfin, oxykodon, fentanyl a tapentadol, ze slabých opioidů dále tramadol. Naopak hydromorfon a buprenorfin nejsou běžně dostupné v lékových formách pro záchrannou medikaci, což si následně v případě jejich podávání žádá kombinování léčiv [2]. Obecně nelze prohlásit jeden konkrétní opioid za léčivo první volby. Jednotlivé opioidy vykazují rozdíly ve vazebné afinitě k receptorům μ, λ, δ a ORL1, ale i ve své vnitřní aktivitě. Některé mají také další vlastnosti, jako např. inhibici zpětného vychytávání monoaminů, antagonistickou aktivitu na NMDA glutamátergních receptorech, případně vykazují výhodné farmakokinetické vlastnosti. Opioidy tak můžeme rozdělit na konvenční (zejména morfin, hydromorfon, oxykodon, fentanyl) a atypické (tramadol, buprenorfin, tapentadol). Dalším faktorem může být odlišná orgánová či tkáňová distribuce a různé podtypy cílových receptorů. Z pohledu mechanizmu lékových interakcí identifikujeme dvě základní kategorie, a to farmakokinetické a farmakodynamické.

Farmakodynamické interakce

Ty spočívají v potenciaci analgetické aktivity a toxicity, nebo naopak v inhibici účinku na specifických opioidních receptorech. To je také důvod, proč se obecně nedoporučuje kombinovat slabý a silný opioid. Na podkladě nižší vnitřní aktivity slabého opioidu totiž hrozí snížení analgetického efektu a rozvoje průlomové bolesti, jakkoliv existují práce dokládající benefity duální terapie [3]. Farmakodynamické interakce mohou také jít cestou modifikace serotoninergní, cholinergní, adrenergní či dopaminergní aktivity v CNS. Zmíněná inhibice zpětného vychytávání monoaminů může zvyšovat analgetickou účinnost, ale současně mají tato léčiva významný potenciál vyvolat serotoninový syndrom v kombinaci s jinými serotoninergními léčivy. Těmi jsou především antidepresiva ze skupiny inhibitorů monoaminooxidázy, SSRI, SNRI, SARI a tricyklických antidepresiv, ale rovněž jiné farmakoterapeutické skupiny jako antagonisté 5-HT3 receptorů (setrony), prokinetika (metoklopramid) či triptany [3, 4]. V praxi je možno opioidy rozdělit do tří skupin dle rizika vyvolání serotoninového syndromu. Ve skupině s nejvyšším rizikem se nacházejí tramadol a petidin. Skupinu středního rizika reprezentují fentanyl a tapentadol. Nejmenší riziko potom představují morfin, buprenorfin, oxykodon či hydromorfon [5].

Farmakokinetické interakce

Opioidy mají poměrně úzký terapeutický index a změna jejich metabolizmu může proto být spojena se závažnou toxicitou. Metabolické cesty opioidů jsou velmi variabilní, ale navzdory tomu můžeme identifikovat dvě základní podskupiny. Opioidy, metabolizované enzymy CYP450 (kodein, oxykodon, hydrokodon, fentanyl či tramadol), vstupují do lékových interakcí, které hrozí buď snížením účinku opioidu, nebo naopak jeho toxickým působením. Recipročně mohou také v závislosti na své afinitě k cílovému enzymu ovlivňovat metabolizaci ostatních léčiv.

První fáze metabolizace je zajištěna zejména izoenzymy CYP3A4 a CYP2D6. Izoenzym CYP3A4 je silně inducibilní, a proto ovlivnitelný podáním léčiva s indukčním potenciálem, např. karbamazepinem nebo glukokortikoidy. Podávání induktorů CYP3A4 snižuje analgetickou účinnost podávaných opioidů a může přechodně způsobit i zvýšené riziko nežádoucích účinků toxických metabolitů [6]. Problém mohou způsobit rovněž inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazol, klarithromycin apod.), které zpomalují metabolizaci některých opioidů. Tím dochází nejen k prodloužení a zesílení analgetických účinků, ale současně se ve zvýšené míře projevují nežádoucí účinky. Příkladem léčiv s interakčním potenciálem jsou např. cytostatika cyklofosfamid a ifosfamid, dále taxany a tyrosinkinázové inhibitory. Totéž platí pro antiemetika ze skupiny NK1 antagonistů (aprepitant, netupitant), která jsou středně silnými inhibitory CYP3A4, a mohou tak zpomalit metabolizmus ostatních substrátů [7]. Druhý důležitý enzym, CYP2D6, není výrazně inducibilní. Podléhá ale značnému genetickému polymorfizmu. Klinický efekt této skutečnosti je zřejmý zejména u terapie kodeinem a tramadolem. Pro ilustraci, tramadol potřebuje pro rozvoj plné analgetické účinnosti metabolizaci na aktivní metabolit O-desmetyltramadol a tato reakce je zprostředkována právě CYP2D6. U pacientů, kteří jsou pomalými metabolizátory CYP2D6, dochází k výraznému snížení analgetické odpovědi, u ultrarychlých metabolizátorů se naopak analgetický účinek zvyšuje za současného nárůstu incidence nežádoucích účinků [6]. Metabolizace cestou CYP450 je navíc poměrně komplikovaný proces s množstvím proměnných. Např. fentanyl je zhruba z 90 % metabolizován cestou izoenzymu CYP3A4 na neaktivní norfentanyl a zbylá část je v aktivní formě vyloučena močí. Je tedy přímo závislá na funkční kapacitě jater i ledvin. Buprenorfin je sice rovněž parciálně metabolizován cestou CYP3A4 (v menší míře potom CYP2C8, CYP3A5, CYP3A7 i přímou glukuronidací), zde však za vzniku aktivního metabolitu norbuprenorfinu, u něhož v dalším kroku následuje finální glukuronidace a vyloučení především biliární cestou [8]. Není proto v jeho případě, na rozdíl od většiny opioidů, nutné upravovat dávky u pacientů se sníženou funkcí ledvin. Rovněž interakční potenciál je s ohledem na existující alternativní metabolické cesty relativně nižší, což ilustruje nižší počet dostupných kazuistik [9]. Opioidy, které nejsou metabolizovány systémem CYP450, ale primárně prostřednictvím glukuronidace (morfin, oxymorfon a hydromorfon), pak vykazují nižší interakční potenciál [10]. Za účelem posouzení rizika lékové interakce je však třeba zohlednit kromě známé eliminační cesty léčiva i další faktory. Např. u zmíněného CYP3A4 klinické studie ukazují, že metabolizmus léčiv jeho prostřednictvím je u žen o 20–30 % rychlejší než u mužů [11]. Dále u něj, ostatně jako v případě dalších izoenzymů CYP450, existuje v populaci množství polymorfizmů s rozdílnou metabolickou aktivitou [12]. Pokud tedy pacient v rámci chronické medikace užívá léčivo s vysokým interakčním potenciálem v pozici enzymového substrátu, inhibitoru či induktoru, je namístě zvážit nasazení opioidu s alternativní cestou metabolizace a nižším rizikem interakce, např. morfinu, hydromorfonu, respektive atypických opioidů buprenorfinu či tapentadolu.

Zohlednění dalších faktorů

Úsilí vynaložené na prevenci stručně naznačených lékových interakcí, respektive volbu vhodné kombinace léčiv, je vkladem na jednu misku vah. Zůstávají bílá místa, která s ohledem na komplexnost a interindividuální specifika nejsme schopni eliminovat. Druhá miska je proto vyhrazena nastavení analgetické terapie s cílem prevence lékové chyby a možné nonadherence ze strany pacienta. Lékovou chybou je zde myšleno nastavení jiné než optimální udržovací dávky vhodně zvoleného léčiva, případně nevhodná volba lékové formy, či intervalu jejího podávání. Na jedné straně může přetrvávat neakceptovatelná úroveň chronické bolesti, na straně druhé se již projevují nežádoucí účinky, které znemožňují pacientovi vést plnohodnotný život (např. přetrvávající únava, somnolence či vertigo). Nejvyšší nároky na obslužnost a monitoring pacienta klade samozřejmě injekční, respektive infuzní, podávání, ale v domácím prostředí může představovat problém i p. o. aplikace. Velký posun při zvládání průlomových bolestí znamenal nástup transmukózních fentanylů [13]. Zkrácení intervalu podávání, či naopak vynechání dávky léčiva pak vede k rizikovému kolísání jeho hladiny. Pacientům, kteří nejsou schopni p. o. příjmu, jsou již delší dobu k dispozici transdermální systémy (TDS, náplasti). Ty jsou výhodné i jako prevence nonadherence a dosahují nejstabilnějších terapeutických hladin léčiv, což se pozitivně odráží na nižším výskytu nežádoucích účinků. Výhodou moderních TDS je možnost stříhat je, a titrovat tak optimální dávku, tato výhoda ztrácí na významu s příchodem nízkodávkových TDS, které umožňují precizní titraci dávky. Pokud pomineme nákladovou stránku, představuje relativní nevýhodu delší titrační perioda a nemožnost rychlého přerušení terapie z důvodu setrvačnosti vstřebávání z již saturované kůže v místě aplikace. Diskutabilní limitací jsou pouze dvě dostupná léčiva ve formě TDS (fentanyl s třídenním uvolňováním, buprenorfin s tří-, čtyř- a relativně nově i sedmidenním). Aplikační forma totiž do značné míry stírá rozdílnou lipofilitu a kinetické parametry. Dostupné srovnávací studie nicméně ukazují, že TD buprenorfin má stropový účinek na respirační depresi bez stropního účinku na analgezii, což naznačuje lepší celkovou snášenlivost TD buprenorfinu než TD fentanylu [14].

Závěr

Výše uvedený náhled neměl ambici vyčerpávajícím způsobem zpracovat problematiku volby ideálního opioidu pro onkologického pacienta. Snahou autorů bylo poodkrýt komplexnost procesů, v nichž ani při maximální snaze nelze eliminovat veškerá rizika a docílit stoprocentní jistoty. Je třeba stanovit ve spolupráci s pacientem reálný cíl analgetické terapie, kterým je efektivní tlumení bolesti, umožňující v rámci možností vést co nejdéle plnohodnotný život. Pacient by měl být rovněž seznámen s riziky a projevy nežádoucích účinků a možných lékových interakcí za účelem jejich včasné identifikace a řešení.

PharmDr. Jan Šaloun, Ph.D. (hlavní autor),

PharmDr. MVDr. Vilma Vranová, Ph.D.

Ústav aplikované farmacie, Farmaceutická fakulta,

Masarykova univerzita Brno

e-mails: salounj@pharm.muni.cz, vranovav@pharm.muni.cz

Zdroj: časopis Podpůrná léčba 1/2023, str. 12-14

LITERATURA

1. Leštianský B, Hakl M. Strategie opioidní léčby. Neurol. pro praxi 2010; 11(1): 50–54.
2. Gregorová J, Holečková P. Úskalí farmakoterapie opioidy v klinické praxi. Prakt. lékáren. 2016; 12(2): 47–49.
3. Juřica J. Duální opioidní analgezie. Prakt. lékáren. 2022; 18(1): 48–52.
4. Francescangeli J, Karamchandani K, Powell M, et al. The Serotonin Syndrome: From Molecular Mechanisms to Clinical Practice. Int J Mol Sci. 2019; 20(9): 2288.

5. Perananthan V, Buckley NA. Opioids and antidepressants: which combinations to avoid. Aust Prescr. 2021; 44: 41–44.
6. Kozák J, Lejčko J, Vrba I. Opioidy. 2. vydání. Praha: Maxdorf. 2021. ISBN 978-80-7345-664-1.
7. Kozáková Š, Goněc R, Rychlíčková J, et al. Nejčastější lékové interakce u protinádorových léčiv. Onkologie. 2018; 12(6): 283–286.
8. Seguí HA, Melin K, Quiñones DS, et al. A review of the pharmacogenomics of buprenorphine for the treatment of opioid use disorder. J Transl Genet Genom. 2020; 4: 263–277.
9. Kotlinska-Lemieszek A, Klepstad P, Haugen DF. Clinically significant drug–drug interactions involving opioid analgesics used for pain treatment in patients with cancer: a systematic review. Drug Des Dev Ther. 2015; 9: 5255–5267.
10. Overholser BR, Foster DR. Opioid pharmacokinetic drug-drug interactions. Am J Manag Care. 2011; 17(11): 276–287.
11. Soldin OP, Chung SH, Mattison DR. Sex differences in drug disposition. J Biomed Biotechnol. 2011; 2011: 187103.
12. Saiz-Rodríguez M, Ochoa D, Herrador C, et al. Polymorphisms associated with fentanyl pharmacokinetics, pharmacodynamics and adverse effects. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2019; 124: 321–329.
13. Ahn JS, Lin J, Ogawa S et al. Transdermal buprenorphine and fentanyl patches in cancer pain: a network systematic review. J Pain Res. 2017; 18(10): 1963–1972.