Souhrn

K hlavním rizikům onkologické léčby patří lékové interakce a řešení nežádoucích účinků léčiv. Existuje celá řada databází, které umožní vyhledávat jednotlivé interakce, jejich závažnost a možné dopady. Informace získané z těchto databází je třeba vztáhnout na konkrétního pacienta a je přínosné konzultovat je v rámci multidisciplinárního týmu, jehož součástí by měl být i klinický farmaceut nebo farmakolog. Sdělení se věnuje problematice serotoninového syndromu a interakcím inhibitorů protonové pumpy.

Klíčová slova: interakce léčiv, serotoninový syndrom, metoklopramid, inhibitory protonové pumpy, hypomagnezemie  

Úvod

Počty onkologických pacientů celosvětově rostou, prodlužuje se délka jejich léčby a rozšiřuje se spektrum přípravků, které jsou jim podávány. Onkologičtí pacienti mají i jiná závažná onemocnění, např. selhávání ledvin, kardiovaskulární onemocnění, diabetes mellitus. Jejich medikace tak zahrnuje široké spektrum léčiv nejen pro léčbu vlastního nádorového onemocnění a nežádoucích účinků této léčby, ale i léčiva ke zvládání dalších onemocnění. Takové množství léčiv nevyhnutelně generuje i lékové interakce. V tomto sdělení se budeme věnovat interakcím serotonergních léčiv a farmakokinetickým interakcím inhibitorů protonové pumpy.

Serotoninový syndrom

Serotoninový syndrom je potenciálně život ohrožující stav spojený se zvýšenou serotonergní aktivitou v centrálním i periferním nervovém systému. Je charakterizován širokým spektrem klinických projevů, zahrnujících změny mentálního stavu, vegetativní nestabilitu a známky hyperexcitability CNS. Obvykle vzniká při současném podávání dvou nebo více serotonergních látek (tabulka č. 1). Serotoninový syndrom je obvykle spojen se zvýšenou koncentrací serotoninu na synapsích v CNS bez ohledu na to, jestli šlo o terapeutické užití léku, interakci mezi léky nebo úmyslné či neúmyslné předávkování [1, 2].

Jak je z výše uvedeného přehledu patrné, léčiv, která mohou vyvolat serotoninový syndrom, je velké množství. Rizikovost některých léčivých látek je dostatečně známa a náležitě monitorována (SSRI, některé opioidy – fentanyl, tramadol), naopak ve výše uvedeném přehledu je mnoho léčiv, u nichž se toto riziko často neočekává. K léčivům velmi často užívaným u onkologických pacientů patří antiemetika, která obvykle se serotoninovým syndromem nejsou spojována.

Metoklopramid

Metoklopramid ovlivňuje mnoho receptorových systémů (cholinergní, dopaminergní i serotonergní), dobře proniká hematoencefalickou bariérou a působí jako antagonista dopaminových receptorů v chemoreceptorové spouštěcí zóně [5]. K serotoninovému syndromu metoklopramid přispívá i tím, že narušuje jeho zpětné vychytávání ze synaptické štěrbiny do presynaptického neuronu. Serotoninový syndrom způsobený metoklopramidem byl hlášen v případech, kdy pacienti současně užívali zejména mirtazapin, linezolid, olanzapin a fluoxetin [6]. Klíčovou roli v metabolismu metoklopramidu hrají ledviny, při zhoršení renálních funkcí se zvyšuje i riziko nežádoucích účinků, včetně vzniku serotoninového syndromu [7]. Pokud je nezbytné současné podávání metoklopramidu a serotonergních přípravků, je třeba zvýšené opatrnosti. Stejná opatrnost je nutná také u ondansetronu [8]. V případě současného podávání ondansetronu a jiných serotonergních léčiv je doporučeno pacienta odpovídajícím způsobem sledovat [9].

Inhibitory protonové pumpy

Inhibitory protonové pumpy (proton pump inhibitors – PPIs) jsou velmi častou součástí medikačních režimů nejen onkologických pacientů. Jedná se o léčiva velmi silně tlumící sekreci kyseliny chlorovodíkové, jejich vlivem dochází, především při chronickém podávání, k významné elevaci intragastrického pH. Některé nežádoucí účinky PPIs lze odvodit z mechanismu účinku, jiné souvisí se změnou absorpčních podmínek v žaludku a následně v duodenu. Analogicky může docházet ke změnám absorpce konkomitantně podávaných léčiv [10] (tabulka č. 2).

Málo známý je významný vliv PPIs na vstřebávání a eliminaci vápníku a hořčíku. Vlivem PPIs se oba tyto ionty méně vstřebávají a více vylučují. Zvýšené riziko vzniku osteoporózy je známo a zkoumáno, větší pozornost je ale třeba věnovat i PPIs indukované hypomagnezemii.

Hypomagnezemie

Inhibitory protonové pumpy, stejně jako diuretika, významně inhibují kanál TRPM6/7, který řídí absorpci magnezia a kalcia na úrovni enterocytu a jejich eliminaci tubulárními epiteliemi ledvin – diuretika na úrovni nefronu, inhibitory protonové pumpy na úrovni ledvin a na úrovni enterocytu. Léčba PPIs tak může vést k významné depleci zejména hořčíku – od roku 2006 bylo reportováno několik případů život ohrožujících hypomagnezemií asociovaných s PPIs. Zajímavostí je, že v těchto případech souběžná suplementace hořčíku neměla příliš významný efekt, po vysazení PPIs naopak došlo k promptní normalizaci magnezemie s možností vysazení substituce [12]. Je třeba mít na mysli i skutečnost, že hypomagnezemie je rizikový faktor pro vznik kardiovaskulárních nežádoucích účinků mnoha léčiv, např. setronů [9]. Riziko arytmií je mírně zvýšeno při současném užívání diuretik [13].

Jak je výše uvedeno, zvýšení pH v žaludku významně ovlivňuje biologickou dostupnost mnoha léčiv. Některé příklady udává tabulka č. 3.

Zde je na místě věnovat pozornost snížení biologické dostupnosti některých tyrozinkinázových inhibitorů, jejichž vstřebávání je závislé na dostatečně kyselém pH žaludku. Praktickými příklady mohou být krizotinib, dasatinib, erlotinib, gefitinib, lapatinib a pazopanib. Přestože u těchto léčiv je často zmínka o vlivu pH na jejich rozpustnost, jednotný postup v rámci konkomitantní terapie chybí [12].

Závěr

K hlavním rizikům onkologické léčby patří lékové interakce a řešení nežádoucích účinků léčiv. Lékové interakce jsou častější při léčbě starších polymorbidních pacientů. Existuje celá řada databází, které umožní vyhledávat jednotlivé interakce, jejich závažnost a možné dopady. Informace získané z těchto databází je třeba vztáhnout na konkrétního pacienta a je přínosné konzultovat je v rámci multidisciplinárního týmu, jehož součástí by měl být i klinický farmaceut nebo farmakolog. Farmakokinetické interakce jsou nejčastějším typem interakcí v onkologii, ale musíme mít na paměti, že při onkologické léčbě se mohou objevit i jiné typy interakcí. Sdělení se věnuje problematice serotoninového syndromu a interakcím inhibitorů protonové pumpy.

PharmDr. MVDr. Vilma Vranová, Ph.D.

Ústav aplikované farmacie, Farmaceutická fakulta MU Brno

e-mail: vranovav@pharm.muni.cz

ZDROJ: časopis Podpůrná léčba č. 2/2024, str. 6-8

LITERATURA

1. Baldo BA, Rose MA. The anaestetist, opioid analgesic drugs, and serotonin toxicity: a mechanistic and clinical review. Brit J Anaesth. 2020; 124 (1): 44–62.
2. Vaněk J. Serotoninový syndrom – častý problém, či vzácná komplikace? Prakt Lékáren. 2022; 18(2): 75–78.
3. Procházka J. Riziko serotoninového syndromu u pacienta s chronickou bolestí. Bolest. 2023; 26(3): 82–93.
4. Suchopár J, Prokeš M, Suchopár Š. Lékové interakce DrugAgency. Praha: DrugAgency, 2023.
5. Harada T, Hirosawa T, Morinaga K, Shimizu T. Metoclopramide-induced serotonin syndrome. Intern Med. 2017; 56: 737–739.
6. Meegada S, Heda RP, Satapathy S, Verma R. Metoclopramide-induced Serotonin Syndrome. Cureus. 2019; 11(12): e6359.
7. Degan. Souhrn údajů o přípravku [online]. Státní ústav pro kontrolu léčiv, 8. 3. 2023. Dostupné na: https://prehledy.sukl.cz/prehled_leciv.html#/detail-reg/0093104
8. Chiew AL, Buckley NA. The serotonin toxidrome: shortfalls of current diagnostic criteria for related syndromes. Clin Toxicol (Phila). 2022; 60(2): 143–158.
9. Zofran. Souhrn údajů o přípravku [online]. Státní ústav pro kontrolu léčiv, 2. 2. 2023. Dostupné na: https://prehledy.sukl.cz/prehled_leciv.html#/detail-reg/0272970
10. Scarpignato C, Tolone S. Addressing long-term PPI safety. Dig Liver Dis. 2020; 52(8): 853–856.
11. Bultas J. Inhibice žaludeční sekrece – pohled farmakologa. Remedia. 2022; 32: 304–311.
12. Rychlíčková J. Následky hypoacidity navozené inhibitory protonové pumpy – tipy pro praxi. Klin Onkol. 2018; 31(6): 409–413.
13. Bultas J. Inhibitory protonové pumpy – známe je dobře? Jsou skutečně tak bezpečné? – část 1. Gastroent Hepatol. 2020; 74(5): 431–441.