Interakce léčiv u onkologických pacientů zvyšující riziko krvácení

Vilma Vranová

Úvod

Počty onkologických pacientů celosvětově rostou, prodlužuje se délka jejich léčby, rozšiřuje se spektrum užívaných léčivých přípravků. Onkologičtí pacienti často mají další závažná onemocnění, např. kardiovaskulární onemocnění, diabetes mellitus nebo selhávání ledvin. Jejich medikace tak zahrnuje široké spektrum léčiv, nejen pro léčbu vlastního nádorového onemocnění a nežádoucích účinků této léčby, ale i léčiva ke zvládání dalších chorob. Takové množství léčiv nevyhnutelně generuje i lékové interakce. V tomto sdělení se budeme věnovat rizikům antikoagulační terapie. Onkologická onemocnění významně ovlivňují všechny složky Virchowovy triády, rizika tromboembolických onemocnění se tak zvyšují. Léčiva užívaná v antikoagulační terapii mohou interagovat jak mezi sebou, tak s ostatní medikací. Je třeba mít na paměti, že jejich účinek je značně ovlivněn i stavem pacienta, např. renální insuficiencí. Sdělení se věnuje problematice antikoagulační terapie u onkologických pacientů.

Klíčová slova: farmakodynamické interakce, antidepresiva, inhibitory protonové pumpy, antikoagulační terapie

Farmakodynamické interakce

K tomuto typu interakce dochází kvůli vzájemnému zvýšení účinků léčiv s antikoagulačním efektem (tabulka č. 1).

Farmakodynamické interakce antiagregačních léčiv, zejména nesteroidních antiflogistik (NSA) a warfarinu nebo přímých orálních antikoagulancií (DOAC), jsou velmi dobře známy. Tato léčiva zvyšují riziko krvácivých příhod sama o sobě, jejich kombinace toto riziko násobí. NSA zvyšují riziko krvácivých příhod jednak svým antiagregačním působením, dále i v rámci NSA indukovaných gastropatií. Zde je třeba si uvědomit, že kombinace kyseliny acetylsalicylové (ASA) s COX2 selektivními NSA (např. celekoxib) přináší obdobné riziko jako kombinace ASA s COX2 neselektivním NSA (např. ibuprofen), protože neselektivní NSA, tedy i ASA, ruší selektivitu konkomitantně podávaných inhibitorů cyklooxygenázy.

Stejně jako v případě léčiv asociovaných se serotoninovým syndromem také u antikoagulancií nalézáme nepříliš známé interakce, např. s antidepresivy.

Antidepresiva

Klinicky významné působení bylo prokázáno u antidepresiv typu inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) a venlafaxinu. Vysoká intenzita vychytávání serotoninu je prokázána zejména u paroxetinu, klomipraminu, sertralinu a fluoxetinu, u těchto léčiv byla také prokázána vyšší incidence hemoragických příhod při současném užívání warfarinu [1]. Držitelé rozhodnutí o registraci dabigatranu i rivaroxabanu upozoňují na zvýšené riziko krvácení při současném užití DOAC a SSRI.

Farmakokinetické interakce

Farmakokinetická interakce nastává, pokud jedno léčivo mění absorpci, distribuci, metabolismus nebo vylučování jiného.

Vstřebávání

Inhibitory protonové pumpy (proton pump inhibitors – PPIs) jsou velmi častou součástí medikačních režimů nejen onkologických pacientů. Jedná se o léčiva velmi silně tlumící sekreci kyseliny chlorovodíkové, jejich vlivem tedy dochází, především při chronickém podávání, k významné elevaci intragastrického pH. Zvýšení pH v žaludku významně ovlivňuje biologickou dostupnost mnoha léčiv. Ovlivnění vstřebávání dabigatranu, klopidogrelu i kyseliny acetylsalicylové udává tabulka č. 2.

Nauzea a zvracení patří mezi nejčastější nežádoucí účinky protinádorové léčby, jedná se též o velmi časté symptomy, které doprovází onkologická onemocnění a také například analgetickou terapii. Zvracení ale významně ovlivňuje vstřebávání léčiv. V případě nutnosti podávat antikoagulační terapii u onkologických pacientů je třeba:

• vyhodnotit riziko rekurence nevolnosti a zvracení,
• vyhodnotit riziko tromboembolické nemoci,
• vyhodnotit klinickou situaci, v případě nutnosti převést pacienta na nízkomolekulární hepariny (LMWH),
• pokud ke zvracení došlo do dvou hodin po podání antikoagulační terapie a pacient je ve vysokém riziku tromboembolické nemoci, zvážit podání ekvivalentní dávky LMWH [2].

Metabolismus

Metabolismus většiny antikoagulancií je významně ovlivňován systémem P450, P-glykoproteinem a jinými transportními systémy, výjimkou je dabigatran, který je na cytochromu P450 závislý jen velmi málo. Současně podávané induktory i inhibitory CYP 450 tak výrazně ovlivňují účinnost antikoagulační terapie. Induktory vedou k rychlejšímu odbourávání léčiv, např. kouření cigaret snižuje hladiny warfarinu.  Inhibitory zpomalují odbourávání účinných látek, např. amiodaron metabolizaci warfarinu snižuje [1, 2].

Inhibitory snižují rychlost metabolizace substrátů, a proto vedou ke zvýšení plazmatických koncentrací, a tedy i expozice substrátem. Léčivé látky, které jsou silnými inhibitory CYP3A4, jako jsou například azolová antimykotika ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol, zvyšují plazmatické koncentrace substrátů CYP3A4, například rivaroxabanu, apixabanu, edoxabanu a R-warfarinu, a zvyšují i jejich účinky. Inhibitory CYP2C9 zvyšují účinek warfarinu, ale nemění plazmatické koncentrace DOAC, protože ty se na tomto izoenzymu nemetabolizují.

Induktory zvyšují rychlost metabolizace substrátů, a tedy snižují jejich plazmatické koncentrace. Karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, rifampicin a některé rostliny (jako je např. třezalka tečkovaná) jsou induktory CYP3A4, CYP2C9 a řady dalších izoenzymů, a tedy snižují účinek jak DOAC, tak i warfarinu. Zatímco inhibice nastává vzápětí po podání inhibitoru a záhy odeznívá, indukce nastává až po několika dnech nepřetržitého podávání induktoru a odeznívá až za řadu dní. Pokud podáváme současně inhibitor a induktor, nevyruší se jejich účinky, ale vždy převáží inhibice [5].

Vylučování

V metabolismu LMWH i DOAC hrají významnou roli ledviny. Vzhledem k tomu, že u onkologických pacientů je časté prerenální, renální i postrenální selhání, je třeba brát v potaz i rizika plynoucí z narušení jejich metabolismu. Nejrizikovějším léčivem je v tomto případě dabigatran, který je z 80–85 % eliminován ledvinami v nezměněné podobě, stejně tak i fondaparinux. U warfarinizovaných pacientů je v tomto případě třeba častěji kontrolovat INR [2].

Žilní tromboembolické příhody jsou u onkologických pacientů časté a výrazně zhoršují jejich prognózu. V léčbě i prevenci těchto komplikací byl dosud preferován nízkomolekulární heparin, v poslední době se objevují důkazy o účinnosti a bezpečnosti nových (přímých) orálních antikoagulancií také u pacientů s malignitami. Základní pravidla výběru antikoagulační terapie shrnuje tabulka č. 3. Velmi podrobně je tato problematika zpracována v publikaci Antikoagulační terapie – průvodce pro lékaře a farmaceuty [2].

Zdroj: časopis Podpůrná léčba 3.2024 – strana 5-7