Febrilní neutropenie

Nové poznámky k profylaxi s růstovými faktory granulopoézy

Úvod

Téma profylaxe febrilní neutropenie a potažmo udržení relativní dávkové intenzity chemoterapie, např. v adjuvantní léčbě karcinomu prsu, bylo již opakovaně prezentováno a řešeno na řadě onkologických konferencí a v mnoha publikacích. Jedná se o velmi významnou problematiku, která jistě bude i dále často diskutována. Při aktuálně již rozšířenějším zavedení pegylovaných růstových faktorů granulopoezy (GCSF) do algoritmu profylaxe výskytu febrilní neutropenie se výskyt této komplikace v běžné praxi jeví patřičně nižší. To je jistě dobře. Na druhé straně to může především v generaci mladých onkologů vyvolávat pocit z poměrně vzácnější komplikace a snad až nadbytečných starostí o její výskyt a rizika.

Klíčová slova: febrilní neutropenie, pegylované růstové faktory granulopoezy, pegfilgrastim, lipegfilgrastim

 S cílem snížit riziko febrilní neutropenie jsou s ohledem na aplikační nároky a dobré zkušenosti jednoznačně upřednostňovány profylaktické aplikace pegylovaných růstových faktorů granulopoezy s prodlouženým účinkem – pegfilgrastim a lipegfilgrastim. Ty se standardně injikují jednorázově podkožně za 24 hodin po ukončení chemoterapie, resp. ne déle než za 72 hodin [1, 2, 3, 4].

Ze skupiny pegylovaných GCSF byl u nás s registrací SÚKL v r. 2002 k dispozici historicky jako první pegfilgrastim originální přípravek Neulasta® (Amgen), následovaný jeho biosimilární molekulou Pelgraz® (Accord) v roce 2018 a dalšími registrovanými biosimilars pegfilgrastimu, např. Ziextenzo® (Sandoz) a Fulphila® (Viatris Limited) [5, 6, 7, 8]. Od r. 2013 má registraci a v plné dostupnosti od roku 2014 je u nás dále také originální molekula lipegfilgrastim (přípravek Lonquex® od společnosti Teva) – do této doby bez biosimilárního ekvivalentu, u kterého je nově a jako u jediné takové molekuly z celé skupiny, kromě zavedeného použití u dospělých  od roku 2022 schválena indikace ke zkrácení doby trvání neutropenie a snížení výskytu febrilní neutropenie pro děti ve věku dvou let a starších. Při tělesné hmotnosti 45 kg a vyšší je pro děti ve věku dvou let a starších doporučená dávka 6 mg (jedna předplněná injekční stříkačka) v jednom cyklu chemoterapie, podaná přibližně 24 hodin po chemoterapii, tak jako u dospělých. Pro děti s tělesnou hmotností nižší než 45 kg bude v nejbližší době léčivo k dispozici v injekční lahvičce, jejíž obsah může být dávkován na základě tělesné hmotnosti [9]. Velmi důležitou novinkou a faktem pro další podporu ve využití pegylovaných GCSF je možnost jejich preskripce na recepty. Nadále neměnné zůstává ukotvení primárního profylaktického podání GCSF s cílem minimalizace rizika febrilní neutropenie, jak je doporučováno napříč odbornými společnostmi (ČOS ČLS JEP, ESMO, ASCO, EORTC [1, 2, 3, 4]) v případech, kde chemoterapie nese riziko ≥ 20 %, nebo kde se riziko pohybuje mezi 10 a 20 %, ale jsou přidružené další rizikové faktory, jako např. věk ≥ 65 let (výskyt febrilní neutropenie je zde 2× častější), pokročilé onemocnění, předcházející chemoterapie nebo radioterapie, konkomitantní radioterapie, již přítomná neutropenie, špatný výkonnostní či nutriční stav, významné komorbidity, ale také chirurgické výkony, nezhojené rány a defekty, závažná poškození slizničních a kožních bariér (toxicita G3 a G4), viz také obrázek č. 1. Mezi takové protokoly, kde je nutností zohlednit rizikové faktory, patří např. AC-docetaxel u karcinomu prsu, dále např. kombinace platinových derivátů s taxany, etoposidem, nebo topotekanem. Do skupiny s vysokým rizikem rozvoje febrilní neutropenie (arbitrární hranice ≥ 20 %) patří např. dose-dense antracyklinové protokoly adjuvantní terapie karcinomu prsu nebo dd-MVAC v případě uroteliálního karcinomu, protokoly léčby germinálních nádorů (BEP, EP, VIP, VeiP), protokoly léčby lymfomů (např. CHOP, DHAP, ESHAP, BEACOPP, RFC, ICE) [10].

Nověji lze jako další skupinu s vyšším rizikem febrilní neutropenie vnímat i pacienty s metastatickým, kastračně rezistentním karcinomem prostaty (mCRPC), kteří jsou léčeni chemoterapií s docetaxelem. Ze zkušeností centra v Ottawa Hospital dosahuje incidence této komplikace 22 % (34 / 137 pacientů), přičemž ze 34 pacientů s febrilní neutropenií vyžadovalo 94 % hospitalizaci průměrně pět dní, 6 % z nich zemřelo, 53 % s febrilní neutropenií vyžadovalo alespoň jeden odklad léčby, 71 % mělo alespoň jednu dávkovou redukci, 18 % pak obdrželo sekundární profylaxi s růstovým faktorem. Vyšší věk a komorbidity byly rizikové faktory. Podle autorů je zde doporučení zvažovat primární profylaxi febrilní neutropenie [11].

Obrázek č. 1: Schematické doporučení postupu hodnocení rizika febrilní neutropenie a indikace profylaktické aplikace G-CSF Zdroj: Dle podkladů EORTC, ESMO, ASCO [2, 3, 4]

Hospital dosahuje incidence této komplikace 22 % (34 / 137 pacientů), přičemž ze 34 pacientů s febrilní neutropenií vyžadovalo 94 % hospitalizaci průměrně pět dní, 6 % z nich zemřelo, 53 % s febrilní neutropenií vyžadovalo alespoň jeden odklad léčby, 71 % mělo alespoň jednu dávkovou redukci, 18 % pak obdrželo sekundární profylaxi s růstovým faktorem. Vyšší věk a komorbidity byly rizikové faktory. Podle autorů je zde doporučení zvažovat primární profylaxi febrilní neutropenie [11].

Na negativní dopady febrilní neutropenie a důležitost využívání růstových faktorů v profylaxi u indikovaných onkologických pacientů upozornila také retrospektivní kohortová studie z USA, která zahrnovala 1 457 dospělých pacientů s metastatickým karcinomem prsu, kolorekta, plic a nehodgkinským lymfomem s myelosupresivní léčbou v letech 2009–2017. Celkem 20,5 % z nich mělo vysoké riziko a 28,1 % střední riziko s ≥ 1 rizikovým faktorem pro rozvoj febrilní neutropenie. V rámci 1. cyklu chemoterapie byla profylaxe GCSF zajištěna u 48,5 % pacientů s vysokým rizikem a 13,9 % pacientů se středním rizikem a rizikovým faktorem. Incidence febrilní neutropenie byla u pacientů bez profylaxe velmi vysoká a představovala např. až 20,6 % u pacientek s karcinomem prsu léčených chemoterapií s vysokým rizikem. Více než 90 % pacientů s febrilní neutropenií vyžadovalo hospitalizaci s relativně vysokou mortalitou napříč podskupinami 7,1–26,9 % [12].

Pegylované růstové faktory granulopoezy jsou nedílnou součástí podpůrné léčby pacientů během chemoterapie. Při zvažování jejich indikace je nutno kromě rizikovosti léčebného protokolu brát v úvahu také celkový záměr onkologické léčby, přidružené rizikové faktory a podle toho pak rozhodnout o indikaci podání profylaxe s GCSF, nebo v některých situacích jistě také oprávněně uvažovat o odkladu, či redukci chemoterapie. Opakovaně zmiňuji, že podání prednisonu s cílem zvýšení počtu leukocytů (neutrofilů) pro lepší výchozí situaci před aplikací chemoterapie má dočasný, a svým způsobem zde tedy především kosmetický efekt, kdy se počet cirkulujících leukocytů sice navýší, ale nejedná se o kauzální efekt stimulace vlastní granulopoezy. V tomto ohledu nelze takový postup doporučovat. Obdobně vitaminoterapie (např. skupiny B, C, kyselina listová) nezajistí promptní a významné urychlení reparace granulocytů v rámci probíhající chemoterapie, jakkoliv především vitamin B12 a kyselina listová jsou obecně pro řádnou hematopoezu jednoznačně důležité. V případě opožděné a nedostatečné regenerace počtu leukocytů u solidních tumorů je nutno vyloučit také jiné možné příčiny problému, jako jsou přetrvávající útlum krvetvorby, myelodysplazie, karcinomatóza, popřípadě i těžká hypovitaminóza B12, například u pacientů po resekci žaludku v minulosti, když ovšem v těchto případech bývají postiženy i další krvetvorné linie s odpovídajícími změnami krevního obrazu [10, 13].

prof. MUDr. Samuel Vokurka, Ph.D.

Onkologická a radioterapeutická klinika, LF UK a FN Plzeň

e-mail: VOKURKA@fnplzen.cz

Zdroj: časopis Podpůrná léčba 1/2023, str. 9-11

LITERATURA

1. www.linkos.cz, Modrá kniha České Onkologické společnosti, 28. aktualizace 2022.

2. Klastersky J, et al. Management of febrile neutropaenia: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2016; 27(suppl 5): v111–v118.

3. Smith TJ, et al. Recommendations for the Use of WBC Growth Factors: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol. 2015; 33(28): 3199–3212.

4. Aapro M, et al. 2010 update of EORTC guidelines for the use of granulocyte-colony stimulating factor to reduce the incidence of chemotherapy-induced febrile neutropenia in adult patients with lymphoproliferative disorders and solid tumours. Eur J Cancer. 2011; 47(1): 8–32.

5. Neulasta SPC – Souhrn údajů o přípravku – webové stránky SÚKL; https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/neulasta-epar-product-information_cs.pdf

6. Pelgraz SPC – Souhrn údajů o přípravku – webové stránky SÚKL; https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/pelgraz-epar-product-information_cs.pdf

7. Ziextenzo SPC – Souhrn údajů o přípravku – webové stránky SÚKL; https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/ziextenzo-epar-product-information_cs.pdf

8. Fulphila SPC – Souhrn údajů o přípravku – webové stránky SÚKL; https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/fulphila-epar-product-information_cs.pdf

9. Lonquex SPC – Souhrn údajů o přípravku – webové stránky SÚKL; https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/lonquex-epar-product-information_cs.pdf

10. Vokurka S. Pegfilgrastrim, lipegfilgrastim, febrilní neutropenie, udržení dávkové intenzity chemoterapie a k tomu navíc covid-19. Podpůrná léčba. 2020; 2: 3–6.

11. Peltekian S, et al. Incidence and predictors of febrile neutropenia in patients with metastatic castrate-resistant prostate cancer receiving docetaxel. https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-2281655/v1; Dostupné z webové stránky: researchsquare.com/article/rs-2281655/v1; navštíveno 18.2.2023.

12. Averin A, et al. Risk of chemotherapy-induced febrile neutropenia in patients with metastatic cancer not receiving granulocyte colony-stimulating factor prophylaxis in US clinical practice. Sup Care Cancer. 2021; 29(4): 2179–2186.

13. www.prolekare.cz; S. Vokurka. Profylaktické využití růstových faktorů granulopoezy (G-CSF) v onkologii (certifikováno ČLK 15. 1. 2018). https://www.prolekare.cz/kreditovane-kurzy/profylakticke-vyuziti-rustovych-faktoru-granulopoezy-g-csf-v-onkologii-152